第一章 绪论

第一章 测验

1、1899年,德国拜耳公司制造了重磅炸弹药物——阿司匹林,至今还以苯酚为原料大量生产,生产能力为4万吨/年。这属于( )
    A、天然提取制药
    B、化学全合成制药
    C、微生物发酵制药
    D、酶工程制药
    E、化学半合成制药
    F、细胞培养技术制药
    G、基因工程技术制药
    H、手性制药

2、1959年,葡萄糖淀粉酶催化淀粉生产葡萄糖新工艺研究成功。这属于( )
    A、天然提取制药
    B、化学全合成制药
    C、微生物发酵制药
    D、酶工程制药
    E、化学半合成制药
    F、细胞培养技术制药 
    G、基因工程技术制药
    H、手性制药

3、1982年,由美国礼来(Eli Lilly)公司开发的第一个基因工程药物重组人胰岛素获FDA批准。1989年,我国批准了第一个在我国生产的人重组干扰素。至2004年2月,FDA批准了重组蛋白、疫苗和核酸类生物技术药物共79种。足可见基因工程制药的迅猛发展。这些属于( )
    A、天然提取制药
    B、化学全合成制药
    C、微生物发酵制药
    D、酶工程制药
    E、化学半合成制药
    F、细胞培养技术制药 
    G、基因工程技术制药
    H、手性制药

4、20世纪60年代反应停事件揭示了反应停的S-对映体致畸,R-对映体才安全有效,这引起了人们对手性药物的关注。但是直到1992年FDA发布了手性药物指导原则,要求所有在美国上市的消旋体类新药均要说明药物中所含的对映体各自的药理作用、毒性和临床效果。这段文字阐述的是 ( )
    A、天然提取制药
    B、化学全合成制药
    C、微生物发酵制药
    D、酶工程制药
    E、化学半合成制药
    F、细胞培养技术制药
    G、基因工程技术制药
    H、手性制药

5、从制药工艺的角度看20世纪50至60年代的反应停事件,突出的主要问题有( )。
    A、原料药的质量控制很重要
    B、原料药中的杂质含量控制很重要
    C、原料药若为手性药物,需要清楚地知道其对映体是否有副作用或毒性
    D、原料药若为手性药物,关于其对映体是否有副作用或毒性的研究并不重要。

6、下列关于制药工艺学的描述正确的有( )
    A、制药工艺学是研究药物的工业生产过程的共性规律及其应用的一门学科。
    B、制药工艺学所研究的共性规律包含如何对药物制备路线进行设计与选择,如何对工艺进行研究,如何进行工艺放大,三废如何处理等
    C、制药工艺学的研究内容还包括具体药物工业化生产过程的制备原理、工艺路线和质量控制。
    D、制药工艺学通过设计、研究药物大规模生产的工艺条件与设备选型,制定最安全、最经济、最可行和最环保的工艺路线与工艺过程,实现制药生产过程最优化,解决药物在工业化生产过程中的技术问题并实施药品生产质量管理规范。

7、下列关于工艺过程的描述正确有( )
    A、工艺过程是指一系列的单元操作按照一定的次序、操作条件与质量控制组成。
    B、工艺过程所包含的单元操作是指化学合成反应或诸如微生物发酵和细胞培养的生物合成反应过程及后期的分离纯化过程
    C、工艺过程所提及的操作条件是指配料比、培养基组成、温度、压力、催化剂、反应或操作时间、通气与搅拌等。
    D、工艺过程所提及的质量控制指原辅材料、中间体和产品的质量控制。

8、中国工程院钱旭红院士曾在《制药工艺开发——目前的化学与工程挑战》一书的序言提到:如果说制药工程是重点讲述单元、单个过程或者装备的话,制药工艺则更关心合适的既体现技术经济价值,又与环境生态友好的生产路线。如果说,制药工程是珍珠,无数个不同色彩形状的珍珠,那么制药工艺就是有序、有重点地串起这些珍珠的红线,最终形成了独具特色的项链。通过文明每一个步骤,每一个过程,从而建立起有效而不是不择手段的过程文明,从而建立起新的药物制造业。根据这段话,下列描述正确有( )
    A、制药工艺的范畴比制药工程大。
    B、项链相当于制药工程,项链上的珠子相当于制药工艺。
    C、这段话出现的第一个“文明”,用行话来说,就是“优化”的意思
    D、这段话出现的第二个“文明”,用行话来说,就是“工艺”的意思

9、下列关于制药工艺学重要性的描述正确的有( )
    A、它所研究的制药工艺是药物研究和大规模生产的重要中间环节,是桥梁也是瓶颈。
    B、它所研究的制药工艺是药物生产的核心部分,也是药物成型化生产的关键过程。
    C、它所研究的药物生产工艺直接关系到药品生产质量。
    D、它所研究的药物生产工艺与药品生产质量关系不大。

10、下列关于制药工艺学的研究内容描述正确的有( )。
    A、制药工艺学是研究药物制造原理、生产技术、工艺路线与过程优化、工艺放大与质量控制,从而分析和解决药物生产过程的实际问题。
    B、从工业生产的角度来看,主要是改造、设计和开发药物的生产工艺,包括小试研究、中试放大研究和工业化生产。
    C、在小试研究阶段,主要是设计与选择药物制备的工艺路线,研究药物合成动力学即反应的快慢及影响因素并进行因素优化,此外,还要建立质量控制标准与方法。
    D、在中试阶段,主要是考虑规模放大时采用何种技术和手段实现每一个单元操作,以及要考虑规模放大时有哪些因素会带来影响,比如热量是否及时供给或者及时导出,搅拌是否充分,在此基础上,在中试放大的规模下对生产工艺进一步进行研究与优化。

11、制药工艺的发展趋势包含( )
    A、综合利用各种制药技术,生物创制新药愈加突出。
    B、发展绿色工艺,发展药物的连续制造。
    C、对药品质量要求更高。
    D、化学合成新药愈加突出。

12、关于学习制药工艺学的目的描述正确的有()
    A、通过本课程的学习,了解药物制造的基本原理、工艺路线与质量控制。
    B、了解药物的理化性质、以及药理和药效学特性。
    C、使得学生初步具备运用所学的知识进行制药工艺的创新和开展新工艺的研究与开发能力。
    D、培养学生利用所学的知识来分析和解决药物生产实际过程中的实际工程问题的能力,以便成为适应现代化制药企业和学科发展所需要的制药工程师。

第一章 作业

1、制药工艺的发展趋势包含哪些?

第二章 化学制药工艺路线的设计与选择

第二章 测验

1、工业设计路线的研究对象有哪些 ( )。
    A、即将上市的药物。
    B、专利即将到期的药物。
    C、产量大、应用广泛的药物。
    D、以上皆是。

2、关于低收率反应步骤的位置,下列正确的是( )
    A、采用直线式方案时靠前,采用汇聚式方案时靠前。
    B、采用直线式方案时靠前,采用汇聚式方案时靠后。
    C、采用直线式方案时靠后,采用汇聚式方案时靠前。
    D、采用直线式方案时靠后,采用汇聚式方案时靠后。

3、在合成工序的安排中,贵重原料放在何位置,手性中间体的构建又放在何位置( )。
    A、贵重原料靠路线的前端放置,手性中间体的构建靠路线的前端放置。
    B、贵重原料靠路线的前端放置,手性中间体的构建靠路线的后端放置。
    C、贵重原料靠路线的后端放置,手性中间体的构建靠路线的前端放置。
    D、贵重原料靠路线的后端放置,手性中间体的构建应按照手性构建方法的不同权衡利弊,合理安排。

4、原子经济性是1991年由著名化学家B M Trost提出的,下列关于原子经济性说法错误的是( )。
    A、目标产物中的原子质量与参与反应的所有起始物的原子质量之比。
    B、原子经济性愈大,原料的利用率愈低。
    C、Baylis-Hillman反应和Diels-Alder反应是原子经济性都达到100%的反应。
    D、原子经济性不考虑反应收率,溶剂的量,及处理过程中使用的其他试剂。

5、根据原子经济性的定义对加成反应、取代反应、消除反应、保护和脱保护反应、催化反应、高选择性反应进行分类,分成可接受反应和要回避的反应。下列关于可接受反应和要回避的反应归类正确的有( )。
    A、可接受反应:加成反应、取代反应、消除反应、保护和脱保护反应、高选择性反应。
    B、要回避的反应:加成反应、取代反应、催化反应、高选择性反应、保护和脱保护反应。
    C、可接受反应:加成反应、催化反应、取代反应、消除反应、高选择性反应。
    D、要回避的反应:加成反应、消除反应、催化反应、高选择性反应、保护和脱保护反应。

6、如下图为胃促动力剂扎非那辛的原始和修改后的合成过程,下列说法错误的是( )。
    A、原始工艺中,高能化合物中间体3分解放热,易产生失控反应。
    B、修改工艺后,回避了高能化合物分解放热的问题。
    C、两种路线皆采用汇聚式。
    D、化合物3和4都是含高能官能团的高能化合物。

7、关于丙炔醚的Claisen重排,下列说法错误的是( )。
    A、这是一个放热反应。
    B、小试能很好进行,放大时急剧升温。
    C、小试33s内,体系温度从180℃上升到445℃。
    D、针对该反应,中试对放热的解决办法是将间歇式反应器变为管式反应器(PFR)。

8、药物合成路线的设计方法一般有哪几种( )。
    A、逆合成法 。
    B、类型反应法 。
    C、分子对称法 。
    D、模拟类推法。

9、合成工艺路线的设计与选择需要考虑哪些方面的因素 ( )。
    A、合成路线的长短。
    B、工艺过程的难易。
    C、质量可靠、经济有效、过程安全、环境友好。
    D、具有工业生产价值。

10、多步反应1步完成即“一勺烩”中,适用场合为( )。
    A、中间体的结晶性差。
    B、中间体的结构复杂。
    C、中间产物难以分离。
    D、中间体化学稳定性差或高反应性或高毒性。

11、关于以下反应,以下说法正确的有( )。
    A、一勺烩步骤是1-4。
    B、一勺烩步骤是1-5。
    C、亚胺2和醛3都是不稳定的非晶性化合物,而4是稳定的容易结晶的化合物。
    D、亚胺2和醛3都是稳定的晶性化合物,4是稳定的容易结晶的化合物。

12、在进行“一勺烩”反应时,下述描述正确的有( )。
    A、应当弄清楚各步的反应机理。
    B、一勺烩的前提是:上一步反应体系对下一步反应有影响。
    C、产物的纯度可能会下降,分离纯化的难度可能会增加。
    D、产品质量可能会被影响。

13、关于下述金属蛋白酶抑制剂的两个合成方案的叙述正确的有( )。
    A、都是5步反应。
    B、方案2较方案1更简便。
    C、将对映异构体的拆分放在合成路线的后端能降低成本。
    D、将对映异构体的拆分放在合成路线的前端能降低成本。

14、下面关于“汇聚式”合成方案说法正确的有( )
    A、总收率高。
    B、中间产物总量减少。
    C、所需要的反应容器较小。
    D、降低了中间体的合成成本,在生产过程中一旦出错,损失小。

15、关于下面的反应,下列说法正确的有( )。
    A、路线1和路线2的反应条件和收率差不多。
    B、路线1和路线2的原料来源差不多。
    C、路线1的原料合成难度大,成本高,来源困难。
    D、路线2的原料合成难度大,成本高,来源困难。

16、在药物生产中溶剂对所使用材料、总能量和温室气体排放量的占比如图所示,以下说法正确的有( )。
    A、溶剂的使用量占材料用量的20%。
    B、溶剂的使用量占材料用量的80%。
    C、溶剂使用消耗的能量占总能量消耗的60%。
    D、溶剂使用导致的温室气体排放量占温室气体排放总量的50%。

17、根据人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)的指导原则,下列说法正确的有( )。
    A、第一类溶剂是指已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂。
    B、第二类溶剂是指无基因毒性但有动物致癌性的溶剂。
    C、第三类溶剂是指对人体低毒的溶剂。
    D、在生产治疗价值较大的药品时若不可避免使用第一类溶剂,需证明其合理性,残留量必须控制在规定的范围内。

18、据人用药物注册技术要求国际协调会议(ICH)的指导原则,下列说法正确的有( )。
    A、1,1-二氯乙烯,四氯化碳,二氯甲烷是第一类溶剂。
    B、甲醇,乙腈,甲基环己烷,1,2-二氯乙烷是第二类溶剂。
    C、N,N-二甲基乙酰胺,1,4-二氧六环,1,1,2-三氯乙烷是第二类溶剂。
    D、甲乙酮,乙酸甲酯,3-甲基-1-丁醇,丙酮是第三类溶剂。

19、原辅材料的供应,应该( )。
    A、避免使用管制的和禁用的物料。
    B、避免使用不可接受的重大事故危险控制条例COMAH列出的化学物质。
    C、避免使用危险运输的物料以及第三方禁止的材料。
    D、不使用违反当前或者侵害第三方知识产权的材料、技术或工艺。

20、关于对瑞莫必利的合成路线,下列描述正确的有( )。
    A、虽然化合物1经过酒石酸拆分获得化合物2的路线已经被专利保护,其他公司依然可以使用这条路线合成化合物2,继而合成瑞莫必利。
    B、为规避专利保护,Astra公司选用手性源氨基酸(S)-脯氨酸(3)为原料制备化合物2,从而制备瑞莫必利。这种途径值得鼓励。
    C、Astra公司的创新路线在于不需要经过拆分获得手性中间体2。
    D、Astra公司基于手性中间体2合成的创新路线可以无条件被别的公司采用。

21、技术路线可行是评价合成工艺路线的重要指标。作为优化的工业化生产路线,应该具备以下哪些特征( )。
    A、工艺路线各步反应稳定可靠,发生意外的概率低。
    B、产品的收率和质量重现性好。
    C、各步的反应条件温和,易于达到,易于控制,尽量避免高温、高压或超低温等极端条件。
    D、最好是尖顶型反应,而非平顶型反应。

22、如下图,平顶型反应和尖顶型反应各有何优缺点( )。
    A、平顶型反应中,最佳反应条件范围宽。
    B、尖顶型反应中,最佳反应条件窄,稍有不慎,副反应增多,收率下降。
    C、平顶型反应工艺操作条件稍有变化会影响产品收率和质量。
    D、尖顶型反应与安全生产、三废防治和设备条件密切相关。

23、关于Duff反应,以下说法正确的有( )。
    A、Duff反应为平顶型。
    B、Duff反应是在活泼芳环上引入甲酰基的经典反应。
    C、该反应条件易于控制,操作简单。
    D、产物纯净,收率高。

24、关于Gattermann-Koch反应,以下说法正确的有( )。
    A、Gattermann-Koch反应为尖顶型。
    B、该反应条件难以控制,原料毒性大,设备要加压。
    C、若自动化控制也可使用该反应。
    D、即便自动化控制该反应也不可用。

25、技术路线的可行性还表现在合成工序的安排要合理。因为合成工序的安排也会影响到产品的收率和成本。如下反应式所示,以对硝基苯甲酸为起始原料合成局部麻醉药盐酸普鲁卡因的反应中( )。
    A、A路线中先还原后酯化,芳香酸能与铁离子(铁粉为还原剂时的产物)形成不溶性的沉淀混于铁泥中,难以分离。
    B、为了回避A提到的问题,A路线中的还原反应必须采用其他更贵重的还原剂,不利于降低产品成本。
    C、B路线先酯化后还原,由于对硝基苯甲酸的酸性强,有利于加快酯化反应速率。并不存在A路线遇到的问题,可采用廉价的铁粉为还原剂。
    D、B路线总体收率高于A路线。

26、以下关于合理工艺的控制方式描述正确的有( )。
    A、通过结晶方式对固体中间体或最终API进行分离。
    B、将有机化合物萃取到有机相,除去电离物质。
    C、将酸性或碱性化合物萃取到水相,除去非电离杂质。
    D、通过合理设计,寻找“干净的反应”,即杂质种类和量少的反应。这点愈靠近路线的末端愈加重要。

27、下图为GP IIb/IIIa受体拮抗剂5的合成过程,以下描述正确的有( )。
    A、由化合物1制备3时,将3萃取到pH为7.5的水相,从而与化合物2分离,过程可控干净。
    B、化合物3合成化合物4的过程中,在水中进行,若碘代试剂过量,会有二碘代副产物生成。二碘代副产物等易在钯碳催化羰基化反应中产生更多的新的杂质。这个过程为可控的工艺。
    C、若让化合物3比一氯化碘吡啶配合物稍过量2%,反应结束后通过对化合物4的结晶将剩下的化合物3予以除去,并回收利用,这是可控工艺。
    D、上述说法都不对。

28、在工业化合成路线选择的过程中,必须考虑设备的因素,生产设备的可靠性也是评价合成工艺路线的重要指标。因此,应该做到( )。
    A、尽可能采用常规设备。
    B、少用特殊种类、特殊材质、特殊型号的设备。
    C、路线设计中应规避电化学、超高温或低温等反应条件。
    D、剧烈放热、快速淬灭、严格控温、高度无水、超强酸或超强碱等这类反应条件也尽可能避免。

29、简化后处理的优势有( )。
    A、有效地减少物料的损失。
    B、降低污染物的排放。
    C、节省工时,降低劳动强度。
    D、节约设备投资。

30、简化后处理的推荐方法有( )。
    A、一勺烩。
    B、采用精馏和减压蒸馏。
    C、采用结晶、萃取、吸附、沉淀、离子交换、常压蒸馏、水蒸气蒸馏等常规方法。
    D、采用柱色谱,使用模拟移动床色谱用于复杂体系如手性化合物、结构类似物的分离。

31、下列关于原子经济性说法正确的是( )。
    A、Baylis-Hillman反应和Wittig反应合成烯烃是原子经济性达到100%的反应。
    B、酯化、醇解、Aldol反应是原子经济性较高的反应。
    C、Gabriel反应合成伯胺和Diels-Alder反应是原子经济性低的反应。
    D、一般情况下,有机反应中的重排反应和加成反应的原子经济性最高。

32、环境因子是1992年Sheldon提出来的,定义为废弃物与产物的质量比。下列关于环境因子说法正确的是( )。
    A、环境因子愈大,产生废弃物越多。
    B、医药行业的环境因子是所有化工行业最高的。
    C、大宗化学品的环境因子是最高的。
    D、以上说法都不对。

33、减少对环境影响的措施有( )。
    A、减少反应步骤。
    B、简化后处理过程。
    C、采用绿色原辅材料。
    D、采用原子经济性低的工艺路线。
    E、采用生物转化替代化学转化。

34、青霉素G水解成6-PAP的反应有两种途径:(1)+(2)表示化学法;(3)表示酶法。下列关于化学法和酶解法叙述正确的有( )。 其中(1) TMSCl, then PCl5, PNMe2, CH2Cl2,-40℃;(2)n-BuOH, -40℃; then H2O, 0℃; (3) Pen-acylase, H2O, 37℃
    A、化学法中使用了反应活性高和毒性大的五氯化磷以及不受欢迎的二氯甲烷溶剂。
    B、化学法在-40℃下反应,能耗高。
    C、酶解法是单步反应。
    D、酶解法在室温下发生反应,水相中反应。

35、如图所示,化合物4为一种组胺H2抑制剂,用于治疗胃溃疡和功能紊乱。在如下图所示的胍基中间体3的合成过程中,用了HgO做了夺取S原子的试剂。下列说法正确的有( )。
    A、物质安全包含所用溶剂安全,催化剂或辅料安全,副产物安全等。
    B、催化剂和辅助试剂不安全时,工艺路线不能用于工业化生产。
    C、路线1→2→3→4易产生含汞废水,易造成生态系统污染。
    D、路线1→3利用氰胺中间体获得中间体3,更安全,可用于工业化生产。

36、产生失控反应三个因素( )。
    A、忽视了放热反应。
    B、未做到程序升温。
    C、反应器的传热面积不够。
    D、忽视了反应体系类有高能官能团化合物存在。

37、下列关于含高能官能团的高能化合物的说法正确的是( )。
    A、炔类和金属炔类化合物、环氧化物是高能化合物。
    B、吡咯、三唑、三嗪、四唑等是高能化合物。
    C、金属氮化物是高能化合物。
    D、含氮卤键和氧卤键的化合物是高能化合物。

38、连续活塞流反应器又称为平推流反应器,它是一种理想的反应器。它具有如下一些特征( )。
    A、反应器的长径比大,所以换热面积特别大。
    B、反应物和生产物沿管长方向流动,假设不同时刻进入反应器的物料之间不发生逆向混合(返混)。
    C、任何一个截面上不存在着流速分布;反应物和生物物浓度随流动方向从一个截面到另一个截面而变化。
    D、反应时间是管长的函数(管长越长反应时间越长,适合慢反应)。
    E、离开平推流反应器的所有流体质点均具有相同的平均停留时间,并等于反应时间。

39、布洛芬最早由英国Boots公司开发,于20世纪60年代在英国上市。如下图所示合成布洛芬的Boots路线(1-2-3-4-5-6-7),下列对其评价正确的有( )。
    A、Boots路线原料易得、反应可靠、控制方便,是较为成熟的工业化路线。
    B、反应步骤包括6步反应,路线较长。
    C、反应过程中需要使用醇钠,存在一定的安全隐患。
    D、原子利用率低,成品的精制过程复杂,生产成本高。

40、如图为美国Hoechst-Celanse 公司与Boots公司联合开发1条全新的布洛芬3步法工艺路线(1-2-8),即HCB路线。下列对其评价正确的有( )。
    A、与Boots路线相比,HCB路线 反应步骤减少,路线明显缩短。
    B、与Boots路线相比,HCB路线后处理次数减少,产物的纯度良好。
    C、与Boots路线相比,HCB路线起始原料并未改变,其他原料和试剂的种类减少,价格低廉,无需使用溶剂。
    D、与Boots路线相比,HCB路线原子经济性明显改善,原子利用率得到了提高。

41、衡量一个化学制药工艺路线是否具有工业化价值的标准有( )。
    A、反应步骤最小化,采用汇聚式合成策略。
    B、原辅料“稳廉绿法”,技术路线可行。
    C、生产设备可靠,后处理过程简单。
    D、环境影响最小化和过程安全。

第二章 作业

1、艾瑞昔布是由中国医科院药物研究所郭宗儒教授课题组与恒瑞医药集团合作自主研发的新化学实体,用于治疗骨关节炎和类风湿性关节炎,于2011年5月获得国家食品药品监督管理局批准上市。其合成新旧两种路线如下图。请对新路线进行评价。

第三章 化学制药工艺研究

第三章 测验

1、下列哪项不是与化学反应与后处理条件有关的( )。
    A、反应时间、反应温度和压力、反应终点控制。
    B、加料次序、熔点、催化剂、pH值、设备条件。
    C、产物分离与精制、产物质量监控。
    D、反应物的配料比、反应物的浓度与纯度。

2、对于如下的对比选择性表达式,实验确定a与a¢的相对大小时,下面描述错误的是( )。
    A、若A组分一次性加料时,对比选择性较低,则说明a-a¢>0。
    B、若A组分一次性加料时,对比选择性较低,则说明a-a¢<0。
    C、若A组分分次滴加,对比选择性较大,则说明a-a¢<0。
    D、若A组分分次滴加,对比选择性较小,则说明a-a¢>0。

3、对于如下的对比选择性表达式,组分A浓度对对比选择性的影响趋势与a-a¢大小及加料方式之间的关系,描述错误的有( )。
    A、组分A的浓度减小时,对比选择性减小,则a-a¢>0,A组分一次性加入或维持高浓度是有利的。
    B、组分A的浓度减小时,对应选择性增大,则a-a¢<0,A组分慢慢滴加或维持低浓度是有利的。
    C、组分A的浓度增大时,对应选择性增大,则a-a¢>0,A组分慢慢滴加或维持低浓度是有利的。
    D、组分A的浓度升高或降低,对比选择性不变,则a-a¢=0,A的加料方式对反应的对比选择性没有影响。

4、下面对动力学基本知识描述有误的是( )。
    A、转化率、选择性和收率这三个函数中,首选的目标函数为选择性,再是转化率,最后为收率。
    B、当时间一定时,提高反应温度也就提高的反应速率,转化率也得到提高。
    C、高温有利于与活化能高的反应,低温有利于活化能低的反应。
    D、高浓度有利于反应级数低的反应,低浓度有利于反应级数高的反应。

5、在磺胺类抗菌药的合成过程中,乙酰苯胺氯磺化反应产物对乙酰苯胺磺酰氯(ACS)是一个重要中间体,为了提高其收率,下列措施适宜采取的是( )。
    A、升高温度。
    B、增大压强。
    C、氯磺酸的浓度比越大,对ACS的生成越有利。
    D、氯磺酸的浓度比越小,对ACS的生成越有利。

6、下图为催眠药苯巴比妥的制备过程,则下面描述正确的有( )。
    A、该反应需要苯基乙基丙二酸二乙酯过量。
    B、尿素在碱性条件下加热易分解,应用过量的尿素。
    C、增大压力对反应有利。
    D、升温对反应有利。

7、下图为抗精神分裂症药物氟哌啶醇的制备过程,则下面描述正确的是( )。
    A、副反应可看作是主反应的一个连串反应。
    B、氯化铵用量是理论的2倍,可抑制副反应。
    C、甲醛一次性加料,可抑制副反应。
    D、氯化铵的用量少于理论值,可抑制副反应。

8、下图为乙苯的制备过程,则下面描述错误的有( )。
    A、工业生产上乙烯与苯的摩尔比控制在4:10左右。
    B、工业生产上乙烯与苯的摩尔比控制在10: 4左右。
    C、过量的苯可以回收循环利用。
    D、催化剂三氯化铝过量对乙苯生成不利。

9、下图为化学合成维生素C的酮化反应,则下列说法错误的是( )。
    A、该反应的正确加料顺序为先将发烟硫酸溶于丙酮,后加入山梨糖。
    B、该反应的正确加料顺序为将山梨糖溶于丙酮,后加入发烟硫酸。
    C、酮化反应结束后,要进行中和反应。是先将浓度为38%的液碱在中和罐中冷却至-5℃,然后将预冷到-8℃的酮化液(含有双酮糖)一次迅速地倾入中和罐中,控制pH在7.5 ~ 8.5。
    D、中和反应时,一般不建议将碱倾入酮化液中,可避免局部浓度过酸而导致双酮糖分解。

10、在氯霉素中间体对硝基-a-乙酰氨基苯乙酮的制备过程中,下列说法错误的是( )。
    A、醋酸酐和醋酸钠的加料顺序不同,会引发诸多副反应。
    B、加料顺序为先加乙酸钠,后滴加醋酸酐。
    C、加料顺序为先加醋酸酐,后滴加乙酸钠。
    D、反应过程中,pH过高,游离的氨基酮和产物都会发生双分子缩合。

11、在o-异丙基-m-甲氧基苯乙烯(A)的不对称双羟化反应中,下列说法错误的是( )。
    A、控制反应物 A的滴加时间,可得到高选择性的产物P。
    B、反应物A滴加的速率不宜太慢,否则使催化剂失去对映体选择性催化的能力。
    C、对于催化反应而言,控制底物与反应试剂的摩尔比,有利于提高反应的选择性。
    D、对于催化反应而言,延长底物或反应试剂的滴加时间,有利于提高反应的选择性。

12、在依那普利马来酸盐的制备过程中,下列说法错误的有( )。
    A、加料时间节点对产品的收率和质量也会产生影响。
    B、该反应经过调解pH,溶剂替换成乙酸乙酯后,要立即加入马来酸。
    C、如果没有在正确的时间点加入马来酸,会导致SSS分解。
    D、目标产物SSS如果没有立即成盐,很容易转化为副产物S。

13、下列哪项不属于后处理方法的特色构思( )。
    A、中和萃取法、中和吸附法、一些盐形式的选择、重结晶混合溶剂的选择。
    B、中和萃取法、成盐洗涤法、打桨纯化、重结晶混合溶剂的选择。
    C、一些盐形式的选择、重结晶混合溶剂的选择、打桨纯化、成盐洗涤法。
    D、一些盐形式的选择、蒸发和浓缩、打桨纯化、中和萃取法。

14、下面为β-内酰胺抗生素阿扑西林中间体P的合成过程,关于其说法错误的有( )。
    A、中间体P的分离是利用其酸性实现与其他杂质的分离。
    B、用乙酸乙酯萃取处理中间产物M,可以萃取除掉水溶性杂质。
    C、水层用酸调至pH=3,增加其在有机溶剂中的溶解度,萃取后得到产物P的粗品。
    D、分离原理是利用有机酸或有机碱呈离子状态时溶于水而分子状态时溶于有机溶剂

15、下图为β-内酰胺化合物P的合成过程,可用打浆法对P进行纯化。下列说法错误的有( )。
    A、打浆纯化是指固体产物在没有完全溶解的状态下在溶剂中搅拌,然后过滤,将杂质予以除去的方法。
    B、将P的粗品打浆处理后抽滤,能提高目标产物P的纯度。
    C、晶体的晶型在打浆的过程中不会发生变化。
    D、晶体的晶型在打浆的过程中可能会发生变化。

16、工艺过程的参数控制是指对药物制备过程的一些重要参数进行实时监控,确保工艺过程达到预期的目标。下列哪项描述不对( )。
    A、反应过程需控制的关键参数有:温度、pH、滤液中氯离子含量、(氢气或氧气)压力、浓度。
    B、反应过程需控制的关键参数有:温度、浓度、加料时间(速率)、(氢气或氧气)压力、pH。
    C、反应过程需控制的关键参数有:温度、浓度、加料时间(速率)、(氢气或氧气)压力、pH、体系水含量、原料带入的某个杂质含量。
    D、后处理过程需控制的关键参数有:温度、pH、滤液中氯离子含量、甲苯共沸带水馏出液澄清度等。

17、下图为对硝基- a-氨基苯乙酮盐酸盐的制备过程,反应体系不能含有水和氢溴酸。关于该过程,下列说法错误的有( )。
    A、采用预先干燥反应釜和固体样品来实现对水含量的控制。
    B、采用加入除水剂来实现该反应对水含量的控制。
    C、溴化氢是通过借助压缩空气将溴化氢从原料中带出而进行控制的。
    D、上游原料对硝基- a-溴代苯乙酮的含水量也需要控制。

18、原料药内毒素的除去最常用的方法是( )。
    A、超滤法
    B、亲和层析法
    C、活性炭法
    D、离子交换层析法

19、下列哪项不属于化学原料药的质量控制的内容( )。
    A、原料药稳定性的控制。
    B、原料药价格的控制。
    C、原料药纯度和杂质的控制。
    D、原料药生物有效性的控制。

20、下图为缬沙坦原料药中杂质亚硝基二甲胺的来源推测,下列说法正确的是( )。
    A、杂质亚硝基二甲胺具有基因毒性,被归为2A类致癌物质。
    B、杂质亚硝基二甲胺是由于溶剂发生了反应,从而生成的。
    C、DMF与氧化剂亚硝酸钠在酸性条件下反应生成杂质亚硝基二甲胺。
    D、DMSO与氧化剂亚硝酸钠在酸性条件下反应生成杂质亚硝基二甲胺。

21、下列哪项不属于会对生物等效性产生影响的原料药属性( )。
    A、晶型
    B、密度
    C、粒度
    D、杂质含量

22、对于A→P的反应,倘若A与P之间的摩尔比为1:1,设A的初始浓度为CA0,达到t时刻A的浓度为CA,产物P的浓度为CP。,则转化率X、选择性S、收率Y的定义分别为( )。
    A、CA0-CA与CA0的比值。
    B、CP与CA0-CA的比值。
    C、CA0-CA与CP的比值。
    D、CP与CA0的比值。

23、下图分别为高温短时间、低温短时间、程序升温三种反应方式,关于目标函数的顺序选择,下列说法正确的是( )。
    A、(a)主产物与副产物同时产生,选择性低,收率低。
    B、(b)主产物生产速率大于副产物的生成速率,选择性高,收率低。
    C、(c)随温度升高,副反应一点点发生,转化率慢慢增加,选择性逐渐降低。
    D、优先以选择性为目标函数,其次是以转化率作为目标函数可以实现收率的最大化。

24、下面反应,其中A,B表示原料,P和S分别表示目标产物和副产物。对其做了溶剂优化实验,如下表所示,其中A% 为未转化原料A的量占起始原料A量的百分比;P%为产物P的收率。下列说法正确的有( )。
    A、正丁醇为最佳溶剂,因为产物P的收率最高。
    B、实验序号3,4,5的对应A%+P%的值近乎100%,说明副产物很少,选择性很高。
    C、实验序号5对应的P的收率最高,还剩下58.3%的原料A 没有转化。
    D、对于实验5这样一个在溶剂沸点回流下的反应,可通过加压提高反应温度,从而进一步提高原料A的转化率。

25、下列关于提高转化率的说法正确的有( )。
    A、延长时间来提高转化率。
    B、提高温度,加快反应速率来提高转化率。
    C、对于可逆反应,把生产的产物移走可用来提高转化率。
    D、对于A与B参与的可逆反应,提高A与B的配比,也有利于提高A的转化率。

26、设有如下的平行反应: 对比选择性: 下列对于平行反应的对比选择性说法正确的有( )。
    A、对比选择性为主反应的反应速率rP和副反应反应速率rS的比值。
    B、对比选择性是浓度和温度的函数,对于浓度和温度具有连续、可导和无极值的特性。
    C、对比选择性的取值范围为0~ +∞。
    D、平行反应的对比选择性与时间有直接关联。

27、设有如下的连串反应: 对比选择性: 下列对于连串反应的对比选择性说法正确的有( )。
    A、对比选择性对于浓度和温度具有连续、可导和无极值的特性。
    B、带有连串副反应的反应的对比选择性同样存在温度效应项和浓度效应项。
    C、连串反应的对比选择性与时间无关。
    D、随着反应时间τ的延长,对比选择性升高。

28、对只包含温度效应的对比选择性表达式(如下式)而言,下列说法正确的有( )。
    A、若副反应的活化能大于主反应的活化能,即EVS>EVP, 那么温度升高,对比选择性降低。
    B、升高温度有利于活化能高的反应,降低温度有利于活化能低的反应。
    C、升高温度有利的反应,其活化能较低;降低温度有利的反应,其活化能较高。
    D、若副反应的活化能小于主反应的活化能,即EVS<EVP, 那么温度升高,对比选择性降低。

29、下面关于温度效应的说法错误的有( )。
    A、当温度升高时,对比选择性减小,则副反应的活化能大于主反应的活化能。
    B、当温度降低时,对比选择性减小,则副反应的活化能大于主反应的活化能。
    C、当副反应的活化能大于主反应的活化能时,温度升高会导致对比选择性增大。
    D、当副反应的活化能小于主反应的活化能时,温度升高会导致对比选择性增大。

30、设有一个反应,测定了两个不同温度如TA和TB下的对比选择性分别为,下列说法正确的是( )。
    A、当TA>TB时,若<,则EVS-EVP>0。
    B、当TA>TB时,若>,则EVS-EVP<0。
    C、对于左图所示的情况,温度的优化方向是大于TA的更高范围内。
    D、对于右图所示的情况,温度的优化方向是小于TB的更低范围内。

31、根据如下的对比选择性表达式,下列说法正确的有( )。
    A、A组分的浓度升高,反应的对比选择性减小,A应分次滴加。
    B、组分B的浓度升高,反应的对比选择性增大,B应一次性加料。
    C、组分C的浓度升高,反应的对比选择性降低,除尽C更好。
    D、A组分的浓度升高,反应的对比选择性增大,A应一次性加料。

32、根据如下的对比选择性表达式,下列描述正确的有( )。
    A、当a-a¢>0时,A组分的浓度增大时,反应的对比选择性也增大。
    B、当a-a¢<0时,A组分的浓度减小时,反应的对比选择性增大。
    C、当a-a¢=0时,A组分的浓度增大时,反应的对比选择性减小。
    D、当a-a¢=0时,A组分的浓度变化对反应的对比选择性没有影响。

33、一般情况下,将可发生副反应的组分的浓度降低,则可减少该副反应。因此往往可以根据副产物的结构确定加料方式。下面说法正确的有( )。
    A、当副产物S是由原料A与杂质C产生时,将原料中C除掉,A的加料方式改为滴加的方式进行优化。
    B、当副产物S是由2分子的原料A或多分子的原料A产生的,那么A组分应采取一次性加入的方式加料。
    C、当副产物S是由原料A和产物P进一步反应得到的,应采取的优化方式为A组分一次性加入,反应原料B滴加或稀释后滴加,并及时移走产物P。
    D、当副产物S是由A和B生产的,只能通过对比实验确定A与B最优的加料方式。

34、对于A+B生成目标产物P,同时A+C生产副产物S的平行反应,下列说法正确的有( )。
    A、温度和各组分的浓度是该平行反应优化需要考察的因素。
    B、确定反应组分A浓度的反应级数a和a¢的相对大小,从而确定A组分浓度的影响趋势。
    C、对于组分B影响,B的浓度应愈大愈好。
    D、组分C的浓度是愈小愈好,最好除尽。

35、对于由A+B生成目标产物P,继而目标产物P再与原料A生成副产物S的连串反应,下列说法正确的有( )。
    A、随着反应时间τ的延长,A的转化率X的增加,产物P的浓度不断增加,导致对比选择性降低。
    B、反应温度和各组分的浓度、反应时间或者转化率是影响连串反应对比选择性的因素。
    C、B的浓度愈大愈好,P最好能除尽。
    D、对反应时间或转化率进行控制可以采用连续流管式反应器。

36、下图为1,4-二氟苯的混酸硝化及其连续流反应过程,下列说法正确的有( )。
    A、反应过程为强放热反应,当温度过高时会产生连串副反应。
    B、2号反应器的温度高于3号反应器的温度,目的是为了提高转化率。
    C、及时将热量传导出去和控制反应时间是控制该反应的重要因素。
    D、连串反应对反应时间进行控制,归根结底是对目标产物反应浓度的控制。

37、在局部麻醉药丁卡因的合成(酯交换反应)中,为了提高其收率,适宜采取的措施是( )。
    A、增大压力。
    B、升高温度。
    C、采取增加其中反应物B的配比。
    D、从反应体系中不断地除去低沸点的某一产物。

38、加料顺序的选择应当考虑的因素有( )。
    A、加料顺序需要考虑加料的方便性和安全性
    B、加料顺序需要考虑原料的理化性质,比如是固态还是液态,腐蚀性如何。
    C、加料顺序需要考虑放热反应的热效应。
    D、有时候,加料顺序决定了产品的收率和杂质含量。

39、下图为吡啶并咪唑酮(P)的生成过程,则下列说法正确的是( )。
    A、这是一个既有连串副反应又有平行副反应的反应。
    B、为了避免副产物的生成,应用氢氧化钾预先处理NBS,形成在室温条件下不稳定的活性较强的溴化剂。
    C、新溴化剂只发生了Hoffmann重排,没有发生芳环溴化反应。
    D、改变加料顺序可提高收率。

40、下图为格式试剂参与的反应,其中(1)是正淬灭,(2)是反淬灭。下列说法错误的有( )。
    A、正淬灭是水慢慢加入反应液中。
    B、反淬灭是反应液慢慢加入水中。
    C、采用正淬灭,则得到主要产物P。
    D、采用逆淬灭,则得到目标产物P的同时,还得到副产物S 。

41、后处理工艺应达到的目标有( )。
    A、产品是否够最大限度地被回收,并保证质量。
    B、原料、中间体、溶剂及有价值的副产物是否最大限度地得到回收和利用。
    C、后处理步骤,无论工艺还是设备,是否足够简化。
    D、三废量是否最小化。

42、下面为一些简单的有机酸和有机碱的离子转换形式,关于这些有机酸和有机碱的特性描述错误的是( )。
    A、苯酚和苯甲酸在碱性条件下由分子形式变为离子形式;而苯胺则在酸性条件下由分子形式变为离子形式。
    B、对有机弱酸或弱碱而言,分子形式易溶于有机溶剂,而离子形式不易溶于有机溶剂。
    C、就挥发性而言,分子形式不易挥发,而离子形式易挥发。
    D、就与活性炭的作用而言,分子形式不易被活性炭吸附,而离子形式易被活性炭吸附。

43、下面是华法灵的合成理过程,反应开始时溶液呈红色,随着反应的进行颜色逐渐变深、变黑,产物成一个大块聚在搅拌叶上,釜内的水已呈清液,反应停止,进入分离阶段。关于该过程后处理的说法错误的有( )。
    A、采用了中和吸附法很容易对产品进行纯化。
    B、当采用文献提供的结晶溶剂和用量进行重结晶时,华法灵的损失均较大。
    C、提高华法林收率的方法:中和-活性炭吸附-过滤-酸化。
    D、活性炭吸附法特别适合反应体系色泽变深或有油状物生成的体系。

44、下图为乙酰苯胺溴化制备对溴苯胺,要求其邻间位异构体控制在0.1%以下,可以用成盐洗涤法进行纯化。下列说法正确的有( )。
    A、成盐洗涤法的一般步骤为:将碱性化合物溶解(与酸成盐)--共沸脱水-结晶过滤-洗涤干燥。
    B、成盐洗涤法一般用于有机碱的纯化。
    C、对溴苯胺盐酸盐由于浓度高,优先析出。
    D、将析出的对溴苯胺盐酸盐过滤,然后加碱中和,从水中析出即可得到对溴苯胺。

45、下图中,原料A与B在乙腈中发生发生N-烃化反应,得到具有5-HT激动活性的吲哚类化合物P,下列说法正确的有( )。
    A、通过恰当选择一些盐的形式,可造成产物与反应试剂溶解性差别增大。
    B、化合物P在乙腈中会析出来。
    C、使用二异丙基乙胺做缚酸剂,反应中生成的二异丙基乙胺盐酸盐可溶解在乙腈中,不会干扰固体产物。
    D、若使用三乙胺,则Et3N·HCl 也从乙腈中析出,与P难以分离。

46、属于反应终点监控的方法有( )。
    A、薄层层析、气相色谱、高效液相色谱、水分溜出、晶型改变。
    B、薄层层析、显色、沉淀、pH值、水分溜出。
    C、pH值、结晶、晶型改变、气相色谱、沉淀。
    D、pH值、显色、沉淀、高效液相色谱、薄层层析。

47、下式为对硝基-a-氨基苯乙酮盐酸盐的制备过程,其中六次甲基四胺比理论量稍微过量。另外,原料对硝基-a-溴代苯乙酮既溶于氯仿又溶于氯苯,氯苯是该反应的溶剂;原料六次甲基四胺只溶解于氯仿,不溶于氯苯;产物对硝基-a-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐既不溶于氯仿也不溶于氯苯。其反应终点检测方法为:取样、过滤,加入六次甲基四胺的氯仿溶液,加热振荡,观察冷却后的浑浊情况。下列对该反应的反应终点描述正确的是( )。
    A、如果冷却后不浑浊,表明反应已达到终点。
    B、如果冷却后浑浊,表明反应已达到终点。
    C、如果冷却后不浑浊,表明反应未达到终点。
    D、如果冷却后浑浊,表明反应未达到终点。

48、下图为对硝基-a-乙酰氨基-b-羟基苯丙酮的制备过程,下列对该反应的反应终点描述正确的是( )。
    A、该反应通过观察晶型变化检测反应终点。
    B、该反应通过沉淀法检测反应终点。
    C、原料对硝基-a-乙酰氨基苯乙酮柱状晶体不断减少,对硝基-a-乙酰氨基-b-羟基苯丙酮针状晶体不断增多,直至柱状晶体全部消失,说明达反应终点。
    D、原料对硝基-a-乙酰氨基苯乙酮针状晶体不断减少,对硝基-a-乙酰氨基-b-羟基苯丙酮柱状晶体不断增多,直至针状晶体全部消失,说明达反应终点。

49、下图为福辛普利钠侧链的合成过程,下列对其杂质控制说法正确的有( )。
    A、S1和P1难以分离。
    B、S2和P2难以分离。
    C、用甲基异丁基酮替换水进行重结晶,可将杂质S1和P1进行分离。
    D、用甲基异丁基酮替换水进行重结晶,可将杂质S2和P2进行分离。

第三章 作业

1、下式反应式为抗艾滋病药甲磺酸奈非那韦的关键中间体甲磺酸酯P的合成。当采用常规加料顺序:将甲磺酸酰氯加入原料A和三乙胺的混合物时,产物P与副产物S的比例为95:5。当改变加料方式,平行地滴加入甲磺酰氯和三乙胺时,可获得唯一产物P。请分析其中的原因。

第五章 制药工艺放大

第五章 测验

1、下列关于工艺放大的概念说法不正确的是( )。
    A、将小试实验的规模放大到100000倍规模的中试阶段。
    B、在中试阶段,研究工业化可行工艺,设备选型,可为工业化设计提供依据。
    C、将小试的反应条件和设备条件通过中试阶段逐步进行修正和完善适用于工业化生产。
    D、工艺放大包含从小试到中试的放大,以及从中试到工业化生产的放大。

2、一金属有机物的合成和反应如下,其中X表示化学性质稳定的吸电子基团。该工艺有两次滴加,一次是正丁基锂盐滴加,一次是甲酸甲酯的滴加,均在-60 ~ -70℃反应,但是在间歇反应釜中工业化时的收率低于小试。下列对于该工艺的解决方法说法错误的是( )。
    A、将滴液稀释一倍。
    B、强化搅拌。
    C、将反应温度降低至-70 ℃。
    D、降低压力。

3、这是一个关于重氮盐水解制酚的例子,其中EVP>EVS,下列对于该工艺说法错误的是( )。
    A、当温度升高时,对比选择性增大,那么高温对主反应有利。
    B、B的浓度增大,对比选择性减小, B刚好为溶剂,意味着浓度高。
    C、增大该反应对比选择性的措施为:高温滴加A,并及时移走产物P。
    D、P的浓度降低,对比选择性增加,因此目标生成物P及时移走有利,用水蒸汽带出法,过程补加水。

4、下图为微通道反应器示意图,下列不属于微通道反应器特点的是( )。
    A、适用于有固体产生的反应。
    B、通道尺寸:10~1000μM;比表面积大:5000~1000m2/m3。
    C、径向混合效率高;停留时间分布窄,几乎无返混。
    D、换热能力强;安全性高。

5、下图为抗菌药磺胺甲基异噁唑的中间体对乙酰苯磺酰氯的制备。该反应可分为两步反应进行,第一步反应生成对乙酰氨基苯磺酸,为快反应,反应放热,需要冷却,反应温度不超过50℃。第二步反应为吸热反应,需要适当加热以维持反应体系温度在50℃左右。为了实现该目的,下列说法正确的是( )。
    A、经过中试试验,确定中试生产时首先将氯磺酸冷却至15℃以下,再缓慢加入乙酰苯胺,以保证最初阶段反应温度不会过高50℃; 乙酰苯胺加料完毕后,再保温50~60℃反应2小时,可实现上述目的。
    B、经过中试试验,确定中试生产时首先将氯磺酸冷却至-15℃以下,再缓慢加入乙酰苯胺,以保证最初阶段反应温度不会过高50℃; 乙酰苯胺加料完毕后,再保温50~60℃反应2小时,可实现上述目的。
    C、经过中试试验,确定中试生产时首先将氯磺酸冷却至15℃以下,再一次性加入乙酰苯胺,以保证最初阶段反应温度不会过高50℃; 乙酰苯胺加料完毕后,再保温50~60℃反应2小时,可实现上述目的。
    D、以上都不正确。

6、下列对浆式搅拌器介绍不正确的是( )。
    A、它是最复杂的搅拌器。
    B、其优势在于制造简单,有平叶和折叶,折叶更多。
    C、转速一般在20~80r/min; 在很高的转速下等同于涡轮式搅拌。
    D、适用对象为低粘度液体如液液互溶体系、悬浮液和可溶性固体溶解。

7、下列对涡轮式搅拌器介绍错误的是( )。
    A、几乎适用于所有的搅拌,适用粘度范围很广的流体,比如低粘度到中粘度流体的混合、液-液分散、液-固悬浮。
    B、特别适用于粘度相差较大的两种液体,含有较高浓度固体微粒的悬浮液,及比重差相差较大的两种液体或气体在液体中充分分散的场合。
    C、适用粘度< 50 Pa·s,其中折叶和后弯叶适用粘度< 10 Pa·s 。
    D、转速在20~100r/min。

8、下图描述的是氢化可的松生产工艺中双烯醇酮醋酸酯经环氧化反应制备环氧黄体酮。工业级氢氧化钠的铁离子含量对反应有重要影响。工业级NaOH中的铁离子可促使H2O2分解,并导致溶剂CH3OH被氧化成HCOOH;生成的甲酸又消耗反应液中的NaOH。鉴于此,下列描述正确的是( )。
    A、对原辅材料的质量进行控制非常重要。
    B、对于确实不可回避的安全问题,应对易燃、易爆和有毒物质的安全生产与劳动保护问题进行研究,提出妥善的安全技术措施。
    C、为了解决生产工艺和安全措施中的问题,还需测定原材料、中间体的物理性质和化工参数,如比热、黏度、分解热、爆炸极限等。
    D、以上都不对。

9、下列关于制定生产工艺规程的重要性,描述错误的是( )。
    A、生产工艺规程是生产运行的标志。
    B、生产工艺规程是新建和扩建生产线的依据。
    C、生产工艺规程是组织生产的指导性文件。
    D、生产工艺规程是生产准备工作的依据。

10、小试研究的任务有( )。
    A、研究确定一条最佳的合成工艺路线;
    B、用工业级原料代替化学试剂;
    C、考虑原料和溶剂的回收套用;
    D、考虑安全生产和环境卫生。

11、下列属于小试研究与工业化生产的区别的是( )。
    A、在目的上,前者是打通工艺路线、工艺优化,后者是生产符合质量标准产品。
    B、在反应条件上,前者的温度、压力等较恒定,热效应小,易控制,后者的热效应大,难以恒温,恒压,不易控制。
    C、在总体行为上,前者重视可行性,成本关注度不够,后者关注实用性,追求经济效益。
    D、在设备上,前者为玻璃仪器,小设备,多为常压,后者为金属和非金属等大型设备,有一定压力,耐腐蚀。

12、下述关于中试放大的描述正确的有( )。
    A、中试生产是小试的扩大,是工业生产的缩影,代表着工业化水平,能降低产业化风险。
    B、中试研究是在一定规模的装置中研究各步化学反应条件的变化规律,并解决实验室小试所不能解决或发现的问题,为工业化生产提供设计依据。
    C、研究选定的工业化设备结构和材质、安装和车间布置等,为正式的工业化生产提供依据。
    D、验证、复审和完善小试研究确定的工艺路线是否成熟、合理,主要经济技术指标是否接近生产要求。

13、中试放大的目标有( )。
    A、安全、防火、防爆等措施能为公安、消防部门所接受;提供的劳动安全防护措施能为卫生职业病防治部门所接受。
    B、产品的原材料单耗等技术经济指标能为市场所接受;三废处理的方案及措施能为环保部门所接受。
    C、证明各个化学单元反应的工艺条件及操作过程,在使用规定原辅料的条件下在中试的生产设备上能生产出预定质量标准要求的产品,且具有良好的重现性和可靠性。
    D、通过中试为制定产品的生产工艺规程提供资料,具体包含每个单元反应与单元操作的岗位操作及过程控制细则、产品的流程图、物料衡算及产品的原材料单耗等。

14、中试放大的前提条件有( )。
    A、各步反应的工艺过程及工艺参数已确定。
    B、小试要进行3~5批稳定性试验,以说明该小试工艺可行稳定,小试产品收率稳定,产品质量可靠。
    C、对设备或管道材质特殊要求的实验如必要的材质腐蚀性实验已经完成;对成品的分离、结晶、干燥的方法及要求已经确定,比如对晶型和溶残有确定要求;有相应的中试配套设备或中试车间。
    D、已经建立原料、中间体和产品的质量标准或质量控制方法;已提出安全生产的要求;已提出原材料得规格和单耗数量;进行了物料衡算;三废问题已有初步的处理方法。

15、中试放大效应产生的原因有( )。
    A、传热的差异
    B、传质的差异
    C、局部温度和浓度效应的差异
    D、以上都不是中试放大效应产生的原因

16、下列对中试放大效应的解决办法说法正确的是( )。
    A、小试时尽量采用与中试一样的原料进行研究。必要时对原料进行提纯或对供应商提出更严苛的要求。
    B、对于强放热反应,中试时要增大传热面积或温差增加传热速率;或者改用管式反应器。
    C、对非均相的复杂化学反应,要加强搅拌和传质;对均相强放热的复杂化学反应,要加强搅拌和传质;其他化学反应,可以慢速搅拌。
    D、以上都不正确。

17、中试放大的研究方法有( )。
    A、经验放大法
    B、相似放大法
    C、数学模拟法
    D、基于关键点的放大

18、下图为一环合反应,在间歇反应釜中进行。反应温度为180℃,反应压力为2MPa,反应时间为6h,小试时电热套加热,收率60~65%, 中试时导热油加热,加热油温为190℃,收率达到了75%。关于其说法正确的有( )。
    A、中试的收率之所以高于小试,是因为中试用导热油加热。
    B、中试的收率之所以高于小试,是因为中试用导热油加热,且油温与反应液温度差小,不易导致反应釜壁处反应液温度过高。
    C、小试时采用电热套加热,易导致反应釜壁处反应液温度过高,副反应更明显,因此收率更低。
    D、以上都正确。

19、有以下反应,在间歇反应釜中进行。其中主产物P和副产物S结构相似,难以分离。在合成时就必须将副产物S的含量控制在1%以下。已知副反应的活化能高于主反应的活化能。下列说法正确的是( )。
    A、控制加热介质温度可控制壁温局部过热。
    B、低温对抑制副反应不利。
    C、壁温局部过热是副产物S产生的主要原因。
    D、以上都正确。

20、在下述阿司匹林酰氯的工业化放大实验中(间歇反应釜中进行),采用蒸汽加热,出现质量较差,后续反应收率低的问题。下列说法正确的是( )。
    A、工业化时反应以蒸气加热,反应釜壁处反应液有可能过热。
    B、当反应改用55℃的热水加热时,工业化收率会达到小试的水平。
    C、采用55℃的热水加热,反应釜壁处反应液不过热,不会导致活化能高的副反应发生,因此收率提高。
    D、以上都不正确。

21、在溴代环戊烷合成的工业化放大中(间歇反应釜中进行),采用电热套加热,产品的减压蒸馏收率低,蒸馏釜内结焦。下列说法正确的是( )。
    A、结焦是由过热导致,特别是壁温过热造成的。
    B、不同于小试的加热油加热,减压蒸馏釜以电热套加热,容易导致局部过热。
    C、当提高真空度,改用加热油加热后,工业化产品收率会提高。
    D、以上都不正确。

22、解决滴液点过浓和过热的方案有( )。
    A、良好的搅拌;减小液滴。
    B、将滴液点导流至搅拌直径最大处。
    C、降低液滴温度,减小局部过热。
    D、反应温度实行底限控制;减少滴液中的溶剂量。

23、在4-羟基香豆素的合成中有如下步骤,工业化时将乙酰水杨酰氯的甲苯溶液0℃下滴入乙酰乙酸乙酯的钠盐的水溶液中, 但是收率小于小试水平。下列说法正确的有( )。
    A、这是一个油水两相的反应。
    B、乙酰乙酸乙酯钠水溶性小,在0℃下非常粘稠,但滴液点滴入反应液表面时,分散很差,造成局部过浓过热,导致收率低。
    C、该工艺的解决措施之一是将乙酰水杨酰氯的甲苯溶液改成喷雾加料。
    D、以上都不正确。

24、下图为卤代芳烃醇解的反应,该反应在-10℃下将B滴入A,于间歇反应釜中工业化较小试有较高的连串副反应产物—二取代物(S)生成。下列对于该工艺说法正确的有( )。
    A、因R´O-为供电基团,二取代活化能更高,因此可能是滴液点局部过热造成的。
    B、解决办法1:将常温的醇钠溶液冷却至反应温度后滴入。
    C、解决办法2:醇钠喷雾滴入,收率高于小试水平。
    D、以上都不对。

25、中试放大的研究内容具体包含( )。
    A、工艺路线和单元操作方法的验证、复审与完善;设备材质与形式、传热方式的选择。
    B、搅拌器形式与搅拌速度的选择;反应条件的优化。
    C、工艺流程与操作方法的确定;原辅料、中间体与产品的质量控制。
    D、安全生产和三废防治措施的研究;消耗定额、原料成本、操作工时、生产周期等的计算。

26、在抗菌药西司他汀的中试过程中,遇到的问题是:按文献方法合成,采用硝基甲烷重结晶,光学纯度始终不符合要求。下列说法正确的有( )。
    A、说明小试工艺不能简单直接放大到中试。
    B、中试放大可以暴露出小试没有发现的问题。
    C、当中试遇到难以克服的问题,要回到小试重新确定工艺路线,再按新路线放大(复审过程)。
    D、该工艺后来的解决办法是:在-15℃左右将化合物溶于乙酸乙醋中,滴加石油醚使其析出,所得产品光学纯度符合要求。

27、含水1%以下的DMSO—对钢的腐蚀作用极微;含水5%的DMSO—对钢有强烈的腐蚀作用;含水5%的DMSO对铝的作用极微,因此可用铝制容器制作含水5%的DMSO的容器。根据此案例,下列说法正确有 ( )。
    A、中试时应该考虑设备材质的选择。
    B、对于一些特殊的溶剂,在小试时应做材料腐蚀性或破坏性实验,根据实验结果对中试设备进行选材。
    C、应对溶剂的组成或反应液的组成有清晰的认识,便于选择设备材质。
    D、以上都不正确。

28、下列对反应器分类说法正确的是( )。
    A、按相态分类,分为均相反应器和非均相反应器。
    B、根据催化剂分类,分为化学催化反应器和生物催化反应器。
    C、根据催化剂分类,化学催化反应器分为均相催化反应器和非均相催化反应器。
    D、根据操作方式分类,分为间隙或半连续反应器和连续反应器。

29、下图为活塞流反应器示意图,下列对其说法正确的有( )。
    A、通过反应器的所有物料以相同的方向、相同的速度向前推进。
    B、流体在流动方向上完全不混合,而在垂直流动方向上的截面上则完全混合。
    C、所有微元流体在反应器中的停留时间相等。
    D、反应器内物料的组成、温度等参数仅随时间而变,与位置无关 。

30、下图为全混流反应器示意图,下列对其说法正确的有( )。
    A、适合需要低浓度下快速进行的反应。
    B、物系中组成不随时间改变。
    C、反应器内流体在各个方向完全混合均匀。
    D、反应物连续加入到反应器中,同时反应产物也连续离开反应器,并保持反应体积不变。

31、管式反应器的特点有( )。
    A、适用范围广;停留时间可精确控制,可以分段控温。
    B、结构简单,加工方便。
    C、反应速度快、流速快,所以生产能力高。
    D、容积小、比表面积大、传热效率;返混小。

32、在1,4-二氟-2-硝基苯(P)制备过程中,下列说法正确的是( )。
    A、该反应需要良好的冷却以保持适宜的反应温度。
    B、中试解决办法之一是反应装置不仅需要外置夹套,还需在釜内安装冷却蛇管。
    C、中试解决办法之二是改成微通道反应器。
    D、中试放大的时候采用管式反应器,最好在小试时也用对应的管式反应器进行小试,然后再放大。

33、常用的搅拌器有( )。
    A、桨式
    B、推进式
    C、涡轮式
    D、框式和锚式

34、下列对推进式搅拌器介绍正确的是( )。
    A、适用于低粘度、大容量均相或非均相液体的混合。
    B、适用于固液比小的悬浮液或溶解过程。
    C、转速为300~600r/min,有时高达1000r/min。
    D、以上都不正确。

35、下列对锚式或框式搅拌器介绍正确的是( )。
    A、适用于高粘度混合液体,不需要剧烈搅拌的反应。
    B、适用于含有相当多的固体悬浮物或有沉淀析出的反应,固体和液体的比重差不能太大。
    C、转速一般在15~60r/min。
    D、常用于重氮化反应、析晶、高浓度淤浆。

36、关于搅拌器的选择,下列说法正确的是( )。
    A、高粘度液体:选小直径、高转速搅拌器,如推进式、涡轮式。
    B、低粘度液体:选大直径、低转速搅拌器,如锚式、框式和桨式。
    C、用于低粘度均相混合时,主要考虑循环流量,搅拌器选择顺序为:推进式>涡轮式>桨式。
    D、用于非均相液-液分散时,首先考虑剪切作用,同时要求有较大的循环流量,搅拌器选择顺序为:涡轮式>推进式>桨式。

37、下列关于搅拌器选择的案例,说法正确的是( )。
    A、铁粉还原岗位多数采用框式搅拌器,推动沉淀在罐底的铁粉翻动,使其充分与还原物接触,从而达到还原的目的。
    B、在硝化反应中,搅拌是为了使反应物成乳化状态,增加乳化物和混酸的接触,有利于正反应,应选择推进式搅拌桨。
    C、在结晶岗位,若希望获得大晶体,搅拌器采用框式或锚式,转速20~60r/min。
    D、在结晶岗位,若希望获得小晶体,则选用推进式,转速可以根据需要来确定。

38、下图为儿茶酚与二氯甲烷在固体烧碱和含有少量水分的二甲基亚砜( DMSO)存在下制备黄连素中间体胡椒环的制备过程。中试伊始采用180r/min的搅拌速度,因搅拌速度过快,反应过于激烈而发生溢料。优化方法是将搅拌速度降至56r/min,并控制反应温度在90~100℃(低于小试温暖105℃)。下列说法正确的是( )。
    A、之所以溢料,是因为反应放热,低沸点物料汽化所致。
    B、之所以溢料,是因为反应吸热,低沸点物料汽化所致。
    C、搅拌速度降低和反应温度降低都控制了反应速率,从而降低了反应热的释放速率。
    D、以上都不正确。

39、下面反应,磺胺对甲氧嘧啶的中间体甲氧基乙醛缩二甲酯是由氯乙醛缩二甲醇与甲醇钠反应制得。小试反应条件是:甲醇钠浓度为20%左右,反应温度为140℃,反应罐内压力为1MPa。下列说法正确的是( )。
    A、该工艺的不足在于甲醇钠浓度高,对中试设备要求高。
    B、该工艺的不足在于高压,对中试设备要求高。
    C、中试解决办法是:在中试反应釜上装了分馏塔,随着甲醇的馏出,罐内甲醇钠浓度逐渐升高,在常压下可顺利加热至140℃反应,从而把加压反应改为常压反应。
    D、以上都不正确。

40、以下为卤代烃氰化的例子。中试时,按照小试时的加料方式将所有原料、溶剂一次性加入后升温至180℃,反应2h后完成,但产物中有较高比例的异构体产物(副产物)生成,这种异构体是基于苯炔机理产生的,CN 位于处于目标产物之外的其他位置。中试时改变了加料方式,将CuCN和溶剂预热至反应温度,再滴入卤代芳烃。小试验证没有问题后再放大,最后工业化收率高于小试水平。鉴于此,下列说法正确的是( )。
    A、中试时之所以有较高比例的异构体产物生成,是因为该副反应的活化能低于主反应的活化能。
    B、小试装置换热比表面积大,加热到180℃的时间较短,使得副反应发生的几率低。
    C、中试装置换热比表面积小,加热到180℃的时间过长,使得副反应发生的几率高。
    D、与小试相比,中试放大时改变加料方式是常有的事。

41、下图为由邻位香兰醛经硫酸二甲酯甲基化制备邻甲基香兰醛的反应。中试放大伊始,采用小试时的操作方法,将邻位香兰醛及水加于反应罐中,升温至回流,然后交替加18%氢氧化钠溶液及硫酸二甲酯。反应完毕,降温冷却后冷冻,使其充分结晶,过滤、水洗、将滤饼自然干燥(因为产物熔点约为50℃),然后加入蒸馏罐内,减压蒸出产品—邻甲基香兰醛。鉴于此,下列说法正确的是( )。
    A、小试操作存在的问题是操作繁杂,以及减压蒸馏时需要防止蒸出物在管道中凝固而导致管道堵塞,严重时可引起爆炸。
    B、中试起初用萃取的后处理法,但易发生乳化,损失很大。
    C、中试改进后通过加入一个相转移催化剂和一个与水不互溶的有机溶剂后,而且使得后期的分离更加简单,而且总收率更高。
    D、中试采取的策略:反应中加入相转移催化剂和甲苯溶剂进行反应以及后期的萃取分离。该方案应先小试,然后再中试复审。

42、韩世磊在他的学位论文《阿齐沙坦的合成工艺及质量研究》中报道降压药阿齐沙坦的合成工艺如下图所示。下列说法正确的是( )。
    A、中试时由于物料量大,析晶时间太短会导致析晶不完全,影响收率。
    B、中试时在用醋酸调酸析出阿齐沙坦时,出现粘稠状物质、粘壁、成团、产品形状与晶型不好,后处理困难。解决办法是:滴加醋酸的同时,适时加入二氯甲烷,将粘稠状物质转变为固体分散物。
    C、在阿齐沙坦重结晶的中试放大过程中,阿齐沙坦对热不稳定,容易降解产生杂质,因此需改变阿齐沙坦的加料方式。
    D、以上都不对。

43、在磺胺异甲噁唑的生产工艺研究中,发现产品中存在一种高熔点的副产物S,如下式所示。下列说法正确的是( )。
    A、杂质S产生原因是原料工业级乙酰苯胺中混入未反应完全的苯胺,其与原料A经N-磺酰化、氯磺化、 N-磺酰化,水解而得。
    B、除去杂质S的解决办法是:企业在购置原料乙酰苯胺时,应提高原料乙酰苯胺的质量要求,特别要检查残留的苯胺。
    C、除去杂质S的解决办法是改变加料方式。将重结晶溶剂加热回流,迅速投入粗品溶解,控制回流时间,趁热过滤除去活性炭,避免长时间受热。
    D、以上都不对。

44、对产品或原料药的质量控制重点关注( )。
    A、离子的控制
    B、晶型的控制
    C、杂质含量的控制
    D、有机溶媒的残留量或水含量的控制

45、关于中试研究内容之一—安全生产与“三废”防治措施的研究,下列说法正确的是( )。
    A、小试时尽量从安全角度考虑工艺路线。
    B、考虑对原料、溶剂、催化剂、母液和副产物进行回收,对无用的副产物进行回收或无害化处理。
    C、套用的原料和溶剂等物质要能证明对产品的质量没有影响。
    D、对剧毒、易燃、易爆的废弃物应提出具体的处理方案。

46、生产工艺规程是将生产工艺过程的各项内容编成一套文件,其包括( )。
    A、起始材料和包装材料的数量
    B、工艺说明
    C、注意事项
    D、生产过程控制

47、关于生产工艺规程的基本内容,下列说法正确的是( )。
    A、产品概述包括名称、化学结构和理化性质,概述质量标准及检验方法、临床用途和包装规格与要求等。
    B、原辅材料和包装材料质量标准与规格包括原料编号、名称、项目、质量标准和规格及包装材料名称、材质、形状、规格等。
    C、反应过程包括主副反应的反应方程及机理,反应物与产物的中文名称和分子量,反应终点的控制和快速化验方法。
    D、工艺流程图是以生产工艺过程中的化学反应为中心,用图解形式把物料、冷却、加热、过滤、蒸馏、提取分离、中和和精制等物理化学过程加以描述;设备流程图是用设备示意图的形式表示生产过程中各个设备之间的衔接关系。

48、下列说法正确的是( )。
    A、设备一览表包括岗位名称、设备编号、设备名称、设备材质、设备规格与型号(含容积、性能、电机容量)、数量等。
    B、主要设备的生产能力包括设备名称和数量、生产班次、工作时间、投料量、批产量和折成品量。
    C、生产工艺过程部分具体包括原料配比,主要工艺条件及详细操作过程、重点工艺控制、异常现象的处理和有关注意事项。
    D、中间体和半成品质量标准和检验方法包括以中间体和半成品名称为序,列出外观、形状、含量指标、检验方法等。

49、生产工艺过程包含内容( )。
    A、原料配比部分包含投料量、折纯即折合成100%纯度的投料量、质量比和摩尔比。
    B、主要工艺条件及详细操作过程,包括反应液配制、反应、后处理、回收、精制和干燥等。
    C、重点工艺控制点,如加料速度、反应温度、减压蒸馏时的真空度等。
    D、异常现象的处理和有关注意事项,例如停水、停电、真空漏气、产品质量不好等异常现象的处理。

50、下列说法正确的是( )。
    A、生产安全与劳动保护包括防毒与防辐射危害、防火防爆、资源与环境安全、生物安全性。
    B、生产技术经济指标包括成品和副产品年或月产量;产品和中间体分步收率和总收率及计算方法;原辅材料及中间体消耗定额、动力消耗定额;劳动生产率及成本。
    C、劳动组织根据产品的工艺过程进行分组,每组由若干个岗位组成;岗位定员按照岗位需要确定人员职务和数量,如组长、技术员、班长和操作人员。
    D、物料平衡表由每个岗位加入物料和收得物料的名称、得量和组成;各岗位的原料利用率:(产品量+回收品量+副产品量)/原料投入量*100%。

51、制定完的生产工艺规程可否修改?( )。
    A、可以修改。
    B、不能修改。
    C、经过试验后证明这些变更不影响产品质量或者获得能更好的产品质量后,在许可的范围内,按照有关申报手续进行修订。
    D、制定完的生产工艺规程在任何情况都不能修改。

52、关于消耗定额、原料成本、操作工时及生产周期的计算,下列说法正确的是( )。
    A、消耗定额是指生产1kg成品所消耗各种原材料的公斤数。
    B、原料成本是指生产1kg成品所消耗的各种原材料的价值总和。
    C、操作工时是指每一个操作工序从开始至终了的实际作业时间,以小时计。
    D、生产周期是指从合成的第一步开始,到最后一步得成品为止,即生产一个批号产品所需要的时间总和,以天数计。

第五章 作业

1、在小试和中试采用的原辅材料规格相同的前提下,产生放大效应的两个根本原因是什么?这两个原因本质上改变的是什么?